Вход на сайт

Поиск

Календарь

«  Июль 2013  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031

Наш опрос

Оцените мой сайт
Всего ответов: 0

Мини-чат

Статистика

Главная » 2013 » Июль » 5 » аторвастатин
22:30
аторвастатин

Активное-действующее вещество / начало: аторвастатин

Атеролип; Атомакс; Аторвастатин; Аторвастатин кальций; Аторвастатин-Тева; Аторвокс; Аторис; Липитор; Липона; Липримар; Липтонорм; ТГ-тор; Торвакард; Тулип.

Аторвастатин - гипохолестеринемическое и гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Снижает в плазме крови уровни атерогенных факторов - общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов. Вызывает вариабельное повышение уровня "защитных" факторов - липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А. Применяется в дополнение к диете у больных с гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, гипертриглицеридемией, дисбеталипопротеинемией (тип IIa, IIb, III и IV по Фредриксону). Применяют у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), предрасположенностью к ИБС, с высоким риском развития ИБС (с или без гиперлипидемии), с инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями, с заболеваниями периферических сосудов, в т.ч. при сахарном диабете.

Активное-действующее вещество:
Аторвастатин / Atorvastatin.

Лекарственные формы:
Таблетки.

Аторвастатин

Свойства / Действие:
Аторвастатин - гипохолестеринемическое и гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту – предшественник стероидов, включая холестерин.
Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы в печени и увеличения числа печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).
Аторвастатин снижает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП.
Аторвастатин эффективно снижает уровень ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозе 10-80 мг снижал уровень общего холестерина (на 30-46%), ХС-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%) и вызывал вариабельное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А в исследовании, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с таковыми у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У больных с гиперлипидемией IIa и IIb типов по Фредериксону, отобранных из 24 контролируемых исследований, средние значения повышения уровня ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составили 5.1-8.7% и не зависели от дозы. Кроме того, при анализе этих объединенных данных выявлено значительное дозозависимое снижение коэффициентов общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 33-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП (холестерин липопротеинов очень низкой плотности), аполипопротеина B, триглицеридов и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень ХС-ЛПВП у больных с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у больных с дисбеталипопротеидемией. Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды, в т.ч. ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня ХС-ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня триглицеридов в плазме является независимым фактором риска ИБС. Также не доказано, что повышение уровня ХС-ЛПВП или снижение уровня триглицеридов само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны у человека. Первичным органом-мишенью действия Аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Динамика уровня ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме. Дозу Аторвастатина следует подбирать с учетом терапевтического эффекта.
У большинства пациентов действие проявляется при дозе 10 мг/сут в течение 2 недель, максимальный эффект развивается к 4 неделям и сохраняется в течение всего времени.
При одних и тех же дозах концентрация в плазме значительно повышена у пациентов с алкогольным циррозом печени.
Аторвастатин не оказывал канцерогенного действия у крыс. Максимальная использованная доза в 63 раза превышала максимальную терапевтическую дозу (80 мг/сут) в пересчете на мг/кг и в 8-16 раз - в пересчете на AUC (0-24).
В 2-летнем исследовании у мышей частота гепатоцеллюлярной аденомы у самцов и гепатоцеллюлярной карциномы у самок повысилась при использовании Аторвастатина в максимальной дозе, которая в 250 раз превышала максимальную терапевтическую дозу (в пересчете на мг/кг). AUC (0-24) в 6-11 раз превышала таковую при использовании препарата в максимальной терапевтической дозе. Аторвастатин не давал мутагенного или кластогенного эффекта в 4 тестах in vitro в сочетании с метаболической активацией и без нее и в 1 тесте in vivo.

Фармакокинетика:
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме достигает пика в течение 1-2 ч. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность таблеток Аторвастатина в сравнении с растворами составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность Аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочо-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень.
Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако уровень ХС-ЛПНП при приеме Аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема Аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Однако степень снижения уровня ХС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата в течение дня.
Средний объем распределения Аторвастатина составляет около 381 - 565 л. Связывание Аторвастатина с белками плазмы (98%). Отношение уровней Аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение Аторвастатина в эритроциты.
Аторвастатин биотрансформируется под действием цитохрома Р450 ЗА4 с образованием орто- и парагидроксилирированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто-и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4.
Аторвастатин выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Однако аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полуэлиминации Аторвастатина у человека равен примерно 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы аторвастатина.
Пожилые люди: У здоровых пожилых людей концентрация Аторвастатина в плазме выше, чем у молодых взрослых людей, в то время как гиполипидемический эффект в двух возрастных группах сопоставимый.
Дети: Сведения о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пол: Клинически значимых различий влияния Аторвастатина на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Почечная недостаточность: Поражение почек не влияет на концентрацию Аторвастатина в плазме и его гиполипидемическое действие. В связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функции почек не требуется. Хотя исследования у больных с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы.
Печеночноклеточная недостаточность: Концентрации Аторвастатина в плазме значительно повышаются (Сгпах примерно в 16 раз, а AUC - в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью В).

Показания:
Аторвастатин применяют в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП (холестерин липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина В, триглицеридов, а также повышения уровня ХС-ЛПВП (холестерин липопротеинов высокой плотности), в тех случаях, когда диета и другие нелекарственные методы лечения не обеспечивают должного эффекта:

  • гиперхолестеринемия (первичная, гомозиготная, гетерозиготная, семейная, несемейная / тип IIa по Фредриксону);
  • комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по Фредриксону);
  • дисбеталипопротеинемия (тип III по Фредриксону);
  • гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону).
    Аторвастатин применяют у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), предрасположенностью к ИБС, с высоким риском развития ИБС (с или без гиперлипидемии), с инсультом и другими цереброваскулярными заболеваниями, с заболеваниями периферических сосудов, в т.ч. при сахарном диабете:
  • для снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
  • для уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений (инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, операции реваскуляризации);
  • для уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование, чрескожная коронарная ангиопластика);
  • для уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
  • для снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

    Способ применения и дозы:
    Внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи.
    Перед началом терапии Аторвастатином больному необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.
    Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в день. Дозу следует подбирать индивидуально от 10 до 80 мг 1 раз/сут с учетом исходного уровня ХС-ЛПНП, цели терапии и достигнутого эффекта.
    Изменять дозу следует с интервалом 2-4 недели или более, контролировать уровни липидов в плазме и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная доза составляет 80 мг один раз в день. Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или без нее.
    Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия:
    У большинства больных эффекта удается добиться при применении Аторвастатина в дозе 10 мг один раз в день. Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект обычно наблюдается в течение 4 недель. При продолжении терапии эффект сохраняется. Для определения цели лечения могут быть использованы следующие рекомендации.
    Цели гиполипидемической терапии, предложенные Европейским обществом по атеросклерозу:

    Популяция больных Цель лечения мг/дл ммоль/л
    Отсутствие факторов риска и ИБС ХС-ЛПНП 155-175 4-4.5
    Один фактор риска при отсутствии ИБС ХС-ЛПНП 135-155 3.5-4
    Два фактора риска или более при отсутствии ИБС ХС-ЛПНП 115-135 3-3.5
    ИБС, поражение периферических сосудов ХС-ЛПНП менее 115 менее 3

    Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину, (США).

    ИБС или атеросклероз периферических сосудов (в т.ч. поражение сонных артерий), сопровождающиеся соответствующими клиническими симптомами.Наличие 2 или более факторов риска*ХС-ЛПНП, мг/дл (ммоль/л) ХС-ЛПНП, мг/дл (ммоль/л)
      Исходный уровень Минимальная цель
    нет нет >=190 (>=4.9) <160 (<4.1)
    нет да >=160 (>=4.1) <130 (<3.4)
    да да или нет >=130** (>=3.4) <=100 (<=2.6)

    * Включают в себя следующие: возраст (мужчины >=45 лет, женщины >=55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение сигарет, артериальная гипертензия, подтвержденный уровень ХС-ЛПВП <35 мг/дл (<0.91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если уровень ХС-ЛПВП составляет >=60 мг/дл (>=1.6 ммоль/л).
    ** У больных с ИБС с уровнем ХС-ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта.

    Гомозиготиая семейная гиперхолестеринемия:
    Взрослые: у большинства больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией применение Аторвастатина в дозе 80 мг приводило к снижению уровня ЛПНП более чем на 15% (18-45%).
    Дети: опыт применения Аторвастатина в дозе до 80 мг/сут у детей ограничен.
    Дозировка у больных с почечной недостаточностью:
    Поражение почек не оказывает влияния на концентрацию Аторвастатина в плазме и его гиполипидемическое действие, поэтому изменение дозы не требуется.
    Применение у пожилых людей:
    К настоящему времени имеется опыт лечения Аторвастатином в дозе до 80 мг/сут пожилых людей в возрасте 70 лет и старше.
    При приеме Аторвастатина в рекомендуемых дозах эффективность и безопасность его у пожилых людей не отличаются от таковых в общей популяции.

    Передозировка:
    Специальных средств лечения передозировки Аторвастатина нет.
    Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Учитывая активное связывание Аторвастатина с белками плазмы, гемодиализ вряд ли способен существенно увеличить клиренс аторвастатина.

    Противопоказания:
    Аторвастатин противопоказан:

  • больным с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата;
  • активным заболеванием печени или повышением сывороточной активности трансаминаз более 3 норм неясного генеза;
  • беременным или кормящим женщинам.
    Аторвастатин не назначают женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся адекватными методами контрацепции.

    Применение в период беременности и лактации:
    Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
    Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

    Побочное действие:
    Аторвастатин обычно хорошо переносится.
    Нежелательные реакции, как правило, были легко выраженными и преходящими. Из клинических исследований из-за побочных эффектов Аторвастатина были исключены менее 2% больных.
    Нежелательными эффектами, которые встречались при лечении Аторвастатином в исследованиях, были:

  • диспепсия, боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, запор, метеоризм, диарея, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха;
  • головная боль, бессонница, астения, периферическая нейропатия;
  • миалгии, судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия;
  • алопеция, зуд, сыпь, ангионевротический отек;
  • импотенция;
  • гипергликемия и гипогликемия.
    Не все указанные эффекты были обязательно связаны с терапией Аторвастатином.
    В процессе широкого применения Аторвастатина были описаны редкие нежелательные явления (помимо перечисленных выше), которые могли быть и не связаны с лечением:
  • аллергические реакции (включая анафилактические реакции и крапивницу);
  • артралгии;
  • буллезная сыпь (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла /токсический эпидермальный некролиз/);
  • рабдомиолиз;
  • тромбоцитопения.

    Особые указания и меры предосторожности:
    Перед началом терапии аторвастатином необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.
    Действие на печень. Как и при использовании других гиполипидемических средств того же класса, после лечения аторвастатином отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности аминотрансфераз. Показатели функции печени исследовались как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговом периоде применения Аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Стойкое повышение сывороточного уровня аминотрансфераз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы при 2 и более исследованиях) наблюдалось у 0.7% больных, получавших аторвастатин в этих клинических исследованиях. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10, 20, 40 и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% соответственно. Повышение активности аминотрансфераз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность аминотрансфераз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием Аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо последствий. До начала и во время лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать при появлению признаков поражения печени. В случае повышения уровня трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более 3 норм сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена Аторвастатина. У больных, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеванием печени, аторвастатин следует применять с осторожностью. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служат противопоказаниям к назначению аторвастатина.
    Действие на скелетные мышцы. У больных, получавших Аторвастатин, наблюдались миалгии, не приводившие к осложнениям. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или развития миопатии (или предположении о ее наличии). При появлении признаков миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить Аторвастатин. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, ниацина или азольных противогрибковых препаратов. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP 3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми препаратами или ниацином в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
    При приеме других препаратов этого класса описаны случаи рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, обусловленной миоглобулинурией. Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при остром появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

    Влияние на способность управления автомобилем и пользования техникой:
    Аторвастатин не дает каких-либо побочных эффектов, которые могли бы отразиться на способности больных управлять автомобилем и опасными механизмами.

    Лекарственное взаимодействие:
    Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам и ниацина.
    Дигоксин: повторный прием Аторвастатина и дигоксина сопровождался повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме примерно на 20%. При лечении дигоксином необходимо адекватное наблюдение больных.
    Эритромицин: у здоровых людей одновременное применение эритромицина (500 мг четыре раза в день), ингибирующего цитохром Р450 3 А4, приводило к повышению концентрации Аторвастатина в плазме.
    Азитромицин: при одновременном применении Аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрации Аторвастатина в плазме не менялись.
    Оральные контрацептивы: одновременный прием Аторвастатина и орального контрацептива приводил к значительному повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола (примерно на 30% и 20% соответственно). При определения дозы орального контрацептива необходимо учитывать возможность повышения концентрации этих веществ.
    Холестирамин: при одновременном применении холестирамина концентрации Аторвастатина снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации Аторвастатина и холестирамина превосходил таковой каждого препарата по отдельности.
    Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, снижал концентрацию Аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако эффект на уровень ХС-ЛПНП не менялся.
    Признаков взаимодействия с варфарином и циметидином не обнаружено.
    Представляется мало вероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры субстратов цитохрома Р450 3А4.
    Одновременное применение Аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4, сопровождалось увеличением концентрации Аторвастатина в плазме.
    При одновременном применении Аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика Аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
    При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
    В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.
    Фармацевтическая несовместимость неизвестна.

  • Просмотров: 793 | Добавил: pavark | Рейтинг: 0.0/0
    Всего комментариев: 0
    Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
    [ Регистрация | Вход ]